東北大学
学際科学フロンティア研究所

ハブが進化の過程で獲得した多様な毒成分の主要な成分は、蛇毒メタロプロテアーゼ（snake venom metalloproteinases, SVMPs）というタンパク質分解酵素です。SVMPsは、ヒトに存在するADAMs（a disintegrin and metalloproteinases）ファミリータンパク質と共通の祖先に由来します。

 

東北大学大学院農学研究科の二井勇人准教授と小川智久教授のグループは、ADAMsがアルツハイマー病の原因となるアミロイドβ（Aβ）の生成を抑制するプロテアーゼとして知られていることから、SVMPsの医療応用の可能性を探りました。

 

本研究グループは東北大学学際科学フロンティア研究所佐藤伸一助教、東京大学大学院薬学研究科富田泰輔教授との共同研究により、SVMPsがヒト細胞からのAβ生産を大幅に減少させることを明らかにし、有毒なAβを短いペプチド（p3）に変換する切断部位を特定しました。さらに、試験管内でAβのアミロイド線維を生成させる実験から、SVMPsはアミロイド線維を分解しないものの、アミロイド線維の生成を抑制することも明らかにしました。今後の研究によって、Aβ分解プロテアーゼを用いた治療法の開発に役立つことが期待されます。

 

本研究成果は、日本時間2023年8月12日に科学雑誌『Toxins』に掲載されました。

図：（a）牙からたれるハブ（flavoviridis）の毒液（Shibata et al., Sci. Rep. 2018, 8, 11300.）。
（b）ヒトのADAMsファミリータンパク質と、ハブSVMPsのタンパク質構造の模式図。それぞれ、メタロプロテアーゼ（M），ディスインテグリン（D），システインリッチ（C），上皮細胞成長因子（E）のドメインから構成されます。ADAMsは、膜貫通領域を持つ膜タンパク質なのですが、SVMPは分泌される可溶性タンパク質という違いがあります。
（c）アミロイド前駆体タンパク質（APP）の分解経路とSVMPの作用点：APPは細胞体領域を切断するADAMsやBACE1と、切断後の断片をさらに切断するγセクレターゼによって2段階に切断され、バラバラに分解されます。それぞれの切断部位は、歴史的に、α、β、γ部位と呼ばれます。最初のプロテアーゼの違いで、アミロイド Aβを作り出すアミロイド生成経路と無害なペプチド p3を作り出す非アミロイド生成経路の二つの分解経路に分かれます。本研究では、ハブのSVMP がAβ をα 部位で分解することで、無毒なp3 ペプチドへ変換することが明らかになりました。（(c,d)は、Futai et al., Toxins 2023, 15(8), 500.より改変。）

 

論文情報：
タイトル：A metalloproteinase cocktail from the venom of Protobothrops flavoviridis cleaves amyloid beta peptides at the α-cleavage site.
著者：Eugene Futai^1*, Hajime Kawasaki¹, Shinichi Sato², Khadija Daoudi¹, Masafumi Hidaka1, Taisuke Tomita³, and Tomohisa Ogawa¹
*責任著者：東北大学大学院農学研究科 准教授 二井勇人
掲載誌：Toxins
著者所属：
1 Laboratory of Enzymology, Graduate School of Agricultural Sciences, Tohoku University, Sendai 980-8572, Japan
2 Frontier Research Institute for Interdisciplinary Sciences, Tohoku University, Sendai 980-8578, Japan
3 Laboratory of Neuropathology and Neuroscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113- 0033, Japan
DOI: 10.3390/toxins15080500
URL: https://www.mdpi.com/2072-6651/15/8/500

プレスリリース：
東北大学
https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2023/08/press20230831-03-habu.html
東北大学大学院農学研究科
https://www.agri.tohoku.ac.jp/jp/news/press20230831-03-habu/