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100μMの高濃度条件でタンパク質フォールディングを促進する低分子化合物の開発に成功 ―「寛容的」な基質認識が可能にする、タンパク質製剤の合成効率向上と認知症などの変性疾患治療への技術基盤―
2024年7月29日『Chemical Science』誌に論文掲載およびプレスリリース
2024.07.30
東京農工大学大学院工学研究院の村岡貴博教授、同大学院工学府の鈴木洸希大学院生、野尻涼矢大学院生（研究実施当時）、徳島大学先端酵素学研究所の齋尾智英教授、松﨑元紀助教、東北大学流体科学研究所の馬渕拓哉准教授、東北大学学際科学フロンティア研究所の奥村正樹准教授、金村進吾助教、石井琴音大学院生、北海道大学大学院先端生命科学研究院附属施設の久米田博之学術専門職の研究グループは、ジスルフィド（SS）結合の形成を伴う酸化的タンパク質フォールディングを、初めて、サブmM（100μM）の高濃度条件で効率的に進める人工分子βCDWSHの開発に成功しました。また、その鍵となる特徴は、従来の超分子化学では注目されてこなかった「寛容的」な分子認識機構であることを突き止めました。
アミノ酸が連結した高分子であるタンパク質は、天然構造と呼ばれる特定の三次元構造を形成することで機能を発現します。変性状態と呼ばれる伸びた高分子鎖が天然構造を形成する過程をタンパク質フォールディングと呼び、分子鎖内での疎水性効果やSS結合形成によって進行します。天然構造とは異なる三次元構造を持つ構造異常タンパク質は、分子間で疎水性効果やSS結合を形成し、凝集する特性があります。そこで、通常の人工系でのフォールディング反応は、タンパク質濃度が数μMと希薄な条件で行うことで凝集を防ぎながら行われます。希薄条件のため収量を上げることが困難であり、合成反応としての効率が低いことが課題でした。
また、生体内での構造異常タンパク質の凝集は、認知症などの神経変性疾患や2型糖尿病などのミスフォールディング病の原因と考えられています。生体内のタンパク質濃度は非常に高いため、生体内環境で構造異常タンパク質の凝集を抑制し、正常な天然構造へ再生するためには、高濃度条件でタンパク質フォールディングを促進する分子材料の開発が重要となります。
本研究では、SS結合形成を伴う酸化的タンパク質フォールディングを、サブmM（100μM）の高濃度条件で促進する初めての人工分子の開発に成功しました。反応濃度の大幅な向上を可能にする本研究成果は、インスリンや抗体医薬など、医薬品タンパク質の合成効率向上や、ミスフォールディング病の予防や治療技術の創出につながる重要な基盤と位置付けられます。
図：a) 「寛容的」な基質認識とタンパク質フォールディングのコンセプト図、b) 本研究で開発した人工フォールディング促進酵素βCDWSH、およびその比較分子βCDNSHの分子構造
論文情報：
タイトル：Redox-active chemical chaperones exhibiting promiscuous binding promote oxidative protein folding under condensed sub-millimolar conditions
著者：Koki Suzuki, Ryoya Nojiri, Motonori Matsusaki, Takuya Mabuchi, Shingo Kanemura, Kotone Ishii, Hiroyuki Kumeta, Masaki Okumura, Tomohide Saio, and Takahiro Muraoka
責任著者：村岡貴博、奥村正樹、齋尾智英
掲載誌：Chemical Science
DOI: 10.1039/D4SC02123A
URL: https://pubs.rsc.org/doi/D4SC02123A
プレスリリース：
東北大学